艰难的抉择——宫颈上皮内瘤变CIN

宫颈上皮内瘤样病变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）是一组与浸润性宫颈癌密切相关的癌前病变的统称。首先由Richart（1967）提出“CIN”的概念，其反映子宫颈癌发生发展的连续过程，即由宫颈非典型增生（轻→中→重）→原位癌→早期浸润癌→浸润癌的一系列病理变化。根据细胞异常的程度及上皮累积范围将CIN分为三级，即CINⅠ，Ⅱ和Ⅲ级，分别相当子宫颈鳞状上皮轻、中、重度非典型增生和原位癌。

CIN处理策略

临床上宫颈上皮内瘤样病变CIN的治疗决策常常让医患双方举棋不定，其治疗原则首先依据CIN诊断级别，参照HPV检测结果制定诊治方案。其次要对患者年龄、婚育情况、病变程度、范围、级别，以及症状、随诊和技术条件、患者意愿等综合考虑，作到治疗个体化。低级别瘤变（或CINⅠ）反映了急性HPV感染，有很高的比率可自然消退到组织学正常状态，所以目前的推荐是观察而不是治疗。CINⅡ的临床处理还有争议，因为准确诊断和理想的处理方案都尚存挑战。CINⅡ的诊断存在高度的观察者间变异。另外，CINⅡ的预后似乎反映了低级别和高级别病变共同混合作用的结果，而不是一种特殊的中间型病变。考虑到CINⅡ这一分类的局限性，ASCCP和美国病理学家协会将CINⅡ分为2个类型：低级别鳞状上皮内病变（LSIL）和HSIL。在一组未经治疗的CINⅢ患者队列中，30年浸润癌累计发生率为30.1%，这一点证明CINⅢ有进展为癌的明确风险。

在评估合适的筛查间隔时，考虑疾病的进展时间是很重要的。大多数HPV相关的宫颈肿瘤进展缓慢。CINⅢ进展到癌的明确时间还不明确，但是从筛查发现CINⅢ的年龄和癌发生的年龄之间的差异达到10年，提示癌前状态的持续时间比较长。这一点支持采用较低频的筛查策略（如间隔1年）。

CINⅠ的处理

CINⅠ是基底细胞的损害，异常增生的细胞仅限于上皮层的下1/3。近年临床研究表明，CINⅠ在2年内进展为CINⅢ及以上病变的几率不足9%。2006年9月，美国阴道镜和宫颈病理学会（AmericanSocietyforColposcopeandCervicalPathology，ASCCP）会议对CIN的诊断和治疗进行了较多修改，放宽了CINⅠ随访观察范围。有学者认为对宫颈细胞学诊断为不能确定意义的非典型鳞状细胞和低度鳞状上皮内病变（ASC-US/LSIL）的患者,无论阴道镜检查是否满意，被推荐的治疗方案是定期严密随访。

随访对CINⅠ患者的随访建议有3种：①第12个月行高危HPV检测和（或）阴道镜检查，如阴性每年行细胞学检查，如HPV持续阳性或存在ASC-US/LSIL应行阴道镜检查，根据阴道镜结果进行相应治疗；②第6和第12个月细胞学随访，2次阴性每年筛查，如阳性行阴道镜检查及治疗；③每6个月复查HPV，如连续2次阴性转入常规细胞学检查，如连续2次阳性，行阴道镜检查及治疗。

治疗超过60%的CINⅠ患者的病变在2年内可自然消退，如病情持续存在或进展，应予以治疗。治疗包括破坏治疗和切除性治疗。

①破坏治疗主要用于阴道镜检查满意的CINⅠ患者，治疗方法有冷冻治疗、激光治疗和电凝治疗。但由于无法取组织送病理检查，存在着一定的风险，有可能漏诊宫颈早期浸润癌，因此治疗前必须严格评估。

②切除性治疗对病变延伸到宫颈管内；CINⅠ伴高危型HPV（HR-HPV）感染；复发性或持续性CINⅠ患者应选择切除性治疗，即宫颈环形电切术（loopelectrosurgicalexcisionprocedurecone，LEEP）或冷刀锥切术（coldknifeconization，CKC），其中约10%的锥切标本显示为CINⅡ/Ⅲ。LEEP是由Cartier首创的一种新型电切疗法，因操作简便、并发症少且可在门诊进行而被认为是目前诊治CIN较为合适的方法。但有时可能切除标本不完整或切缘破坏而影响病理观察，将LEEP刀的环状切头改为针状切头能获取更好的组织标本且不增加并发症。CINⅠ患者选择全子宫切除是不恰当的。

CINⅡ的处理

证据表明约40%未经治疗的CINⅡ在2年内可以自然消退，但与其他HR-HPV感染所致CINⅡ相比，HPV16感染所致的CINⅡ不太可能自然消退。因此一旦确诊应及时治疗。

①阴道镜检查满意的患者可采用宫颈诊断性病变切除术或病变表面破坏术，两种治疗效果无明显差异。破坏性治疗创伤更小，对生育无影响，更适合阴道镜检查满意的患者，特别是未生育者。对于大病灶CINⅡ，即使阴道镜检查满意，最好采取切除性手术，以防遗漏早期浸润癌。

②阴道镜检查不满意的患者应首选宫颈诊断性锥切进一步行组织学评价。切除治疗前先行宫颈管搔刮或纤维宫腔镜检查宫颈管内情况，以避免盲切遗留病灶。宫颈锥切的方法包括冷刀、激光、LEEP等，锥形切除术尤其适用于年轻希望保留生育功能的患者。

CINⅢ的处理

CINⅢ包括重度非典型增生和原位癌。近年认为，子宫切除不应作为CINⅢ的首选治疗手段。宫颈锥形切除术是较为合理的治疗选择。研究表明，CINⅢ行LEEP术与行子宫全切术比较，CIN复发或阴道上皮内瘤样病变的发生率并无显著差异。有报道在术中对锥切切缘进行快速病理诊断，可在较短时间内获得组织学结果，为医生和患者提供准确的诊断信息，利于医生及时了解切缘情况，决定进一步诊疗方案。研究者认为，这样可减少患者诊疗次数和失访率。对于切缘阳性的患者应告知观察与进一步治疗的相对危险，并根据患者的生育要求、年龄、个人意愿及其他因素进行临床个体化处理。进一步治疗的方式有宫颈重复锥切术及全子宫切除术。年龄超过50岁或分娩多于5次的患者，以及CINⅢ复发或CINⅢ持续存在病例可选择子宫全切术。

宫颈原位癌常为多点发生,大部分累及宫颈半周以上,故有术后升级为Ia或Ib期宫颈浸润癌的可能性,临床医生常扩大手术范围,从而造成过度治疗。宫颈原位癌手术方式一直是近年临床研究的热点问题。目前主张对宫颈原位癌亦应实施个体化治疗,对年轻有生育要求的原位癌并有随访条件者,采用宫颈锥形切除术、LEEP术等保守治疗。对年龄40岁以上、无生育要求、不能定期随访者,可行筋膜外子宫全切。

妊娠期CIN的处理

妊娠期间雌激素过多使柱状上皮外移到子宫颈阴道部，移行带区的基底细胞出现不典型增生,可类似原位癌病变；也易患病毒感染。妊娠合并子宫颈鳞状上皮内瘤样病变常由HPV感染所致。研究表明，在妊娠期CINⅡ和CINⅢ发展成为浸润癌的危险性较小，产褥期病变自然消退的比例相对较高，产后随访未发现病变有进展。且妊娠期手术有出血多及流产率增加等风险，因此建议对妊娠期发现的CIN可观察并产后随访。妊娠期采用诊断性宫颈锥切术仅限于未排除浸润性癌的妇女。

治疗后的转归与随访

宫颈锥形切除术后1年内发现病灶称为病灶持续存在，术后连续3次宫颈细胞学检查均正常后发现病灶称复发。CINⅡ/Ⅲ经有效治疗后，仍有复发或进展为浸润癌的风险。

术前诊断CIN，即使手术标本阴性，也需长期随访。复发或持续病变的高危因素主要有HPV阳性、切缘阳性、大病灶、老年、宫颈腺体受累等。HR-HPV持续阳性与CIN的复发密切相关。据报道，行宫颈锥切术后切缘阳性的CINⅡ～Ⅲ级妇女复发率较切缘阴性者高。

因此密切随访至关重要。随访时间至少为10年。

随访可采用宫颈细胞学检查、阴道镜检查及HPV检测等。

①采用细胞学方法随访间隔时间为4～6个月，如果检查结果连续3次为阴性，推荐每年采用细胞学检查进行随访；如检查结果为ASC（不典型鳞状细胞）以上则应进一步行阴道镜检查。对于经过治疗的宫颈病变，阴道镜检查仍具有较高的敏感性。

②HPV检测高级别鳞状上皮内瘤样病变与HR-HPV的高负荷密切相关。据报道95%以上的宫颈癌是由HR-HPV引起的。HR-HPV病毒亚型可产生E6和E7两种癌蛋白,具有转录活性的HPV-DNA片段可整合到宿主DNA中,引起HPV-DNA的基因E6和E7高表达。最近的一项研究表明，HPV-16感染增加发生高级别鳞状上皮内瘤样病变及宫颈癌的风险。由于HPV-16感染所致的CINⅢ经治疗后更应予以密切的随访，HPV的基因型应被视为治疗后随访的指标。可至少间隔6个月行HPV-DNA检测，如果高危型HPV-DNA阳性，推荐采用阴道镜检查；如果HPV-DNA阴性，则推荐采用每年细胞学检查随访。不能仅仅根据1次HPV-DNA检查的阳性结果，而无其他检查如细胞学、阴道镜及组织学检查等，就行重复锥切术或子宫全切除术。应用细胞学和高危型HPV相结合对检测CIN术后复发及残留有重要意义。建议在术后第6，12，24个月行细胞学及高危型HPV检测，低危型HPV感染患者可间隔12个月进行随访。在诊断性锥切术后，如宫颈切缘或宫颈管内取样证实还有CINⅡ/Ⅲ存在时，可采用再次诊断性锥切术。重复性LEEP术能提示未明确诊断的宫颈微灶浸润癌。子宫切除可作为复发或持续活检证实的CINⅢ者的治疗手段。

综上所述，CIN是局限在上皮内的具有向宫颈癌发展可能的病变，以往CIN存在过度治疗，防止对CIN过度治疗的根本措施在于选择恰当的方法，提高术前诊断的准确性，排除宫颈浸润癌，减少过低诊断的出现。目前因宫颈癌发病率升高且患者年龄有年轻化的趋势，及时正确地诊断并治疗CIN病变尤为重要。对CIN患者应遵循个体化原则，根据其分级不同、病变范围、患者年龄、生育愿望、健康状况和医疗条件及技术水平等因素合理施治，以避免治疗不足和治疗过度。无论采取何种治疗手段，术后的随访都是十分必要的。